Daniels (een imponerende rol van Leonardo Dicaprio, na Gangs of New York, The Aviator en The Departed alweer voor de vierde keer in een film van Martin Scorsese) en zijn partner Chuck Aule (Mark Ruffalo, ook erg goed) worden linea recta naar het Ashecliffe Hospital gebracht, een inrichting voor onbehandelbare, levensgevaarlijke misdadigers. Een van de patiënten is verdwenen uit het zwaarbewaakte instituut. Het hele eiland is al uitgekamd, zegt de hautaine psychiater Cawley (een fijne rol van sir Ben Kingsley), maar er is geen spoor van haar te vinden.

Heel behulpzaam is Cawley overigens niet, bemerkt Daniels al snel. Hij krijgt geen toegang tot de archieven van het hospitaal. En de behandelend psychiater van de ontsnapte gevangene, die wellicht meer zou kunnen weten, blijkt de avond voor Daniels' aankomst, met vakantie te zijn gegaan. Dan steekt er ook nog een orkaan op, waardoor de stroom uitvalt en de gevangenen zomaar de kliniek uit wandelen.

Daniels gaat het steeds minder scherp zien: hij begint te twijfelen aan zijn eigen waarnemingen en aan zijn geheugen, aan zijn partner en aan zijn geestelijke gezondheid. Waan en werkelijkheid zijn steeds moeilijker uit elkaar te houden, niet alleen voor Daniels maar ook voor de kijker.

Scorsese visualiseert Daniels verwarring met flashbacks van de bevrijding van het concentratiekamp Dachau en droombeelden van zijn vrouw, die is omgekomen bij een aangestoken brand. Er zijn talrijke verwijzingen naar de bijbel en naar Griekse denkers als Plato. Het camerawerk is imposant, de soundtrack is meeslepend. Op virtuoze wijze brengt Scorsese elementen van een psychologische thriller samen met pure horror en diepgravende morele dilemma's over het wezen van de mens. Het resultaat is een overweldigende, theatrale film, die ruim twee uur blijft zinderen.